干细胞移植治疗慢性肾病的临床研究

早在2000年，老年医学著名期刊《Aging research review》的总主编Franceschi教授就写道：“炎症是衰老的基本过程”。它会让机体长期处于低度慢性促炎性反应进行升高的状态，从而催动衰老与疾病的发生。

但不同个体的炎症水平是有高低之分的。就在不久前，斯坦福大学心血管研究所搭建了一个炎症衰老时钟（iAge），期望通过评估体内慢性炎症水平，来预测人类的生物学年龄。

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△世界首个炎症衰老时钟iAge

他们惊讶地发现：百岁老人的iAge指数，要比实际年龄年轻40岁。按照研究者“与真实年龄相比，iAge更能准确地反映身体状况”的结论，只要控制炎症，你身体的实际状况或许能比正常状态年轻40岁！

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控制慢性炎症

机体状态年轻40岁？

30岁的年龄也可能拥有60岁的身体，从很早以前，科学家就明白年龄并不能准确地反映人类的衰老程度，为了揭示人类的生理年龄，他们一直试图基于某种标志物来建立衰老时钟。

过去10年，医学界诞生了上百种时钟工具，如血浆蛋白质组老化时钟等，而来自斯坦福的科学家们则首次决定将炎症水平作为测量标准。

这项研究涵盖了上千名参与者（年龄在8-96岁之间）血液样本数据，研究者通过监测血液中表明全身炎症信号的蛋白质标记物，并结合AI深度学习技术，最终搭建了炎症老化时钟iAge。

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△衰老的炎症时钟与免疫衰老相关

数据表明：iAge越大的人，出现年龄相关性慢性炎症的时间越早，也越容易遭遇多种健康问题，如免疫功能下降、心血管疾病，老年虚弱等。

据研究者表述：这个最新的炎症衰老时钟经受住了大规模数据检验，能预测多种疾病和死亡率，甚至提前7年预知老年衰弱，因此可以用作与年龄相关的健康与疾病的生物学替代指标。

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△衰老的炎症时钟伴随着多种疾病、虚弱和异常长寿

其中还有一个有意思的数据：长寿老人的iAge指数都很低，平均值比他们的实际年龄要年轻40岁，一位105岁老人的iAge甚至只有25岁。这再次说明，拥有较低水平的炎症或许是长寿的重要标志。

控炎对于长寿的重要性不言而喻，但实际上，控炎不止为延长寿命，更是为防病。

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慢性炎症：万病之源

生命活动离不开炎症，作为抵御有害物质入侵生命的一道防线，我们的机体会在受伤或感染后开始“发炎”，它能吸引大量免疫细胞前来“御敌”，是免疫系统开始战斗的号角。

正常情况下，炎症活动是有时效性的，当威胁存在时，炎症活动进行，一旦威胁过去，炎症就会“功成身退”。

但慢性炎症不同。它通常由急性炎症演变而来，会长期盘踞在我们身体里，并错误地指挥免疫系统，去攻击正常细胞。久而久之，我们的组织和器官会被损伤，甚至导致免疫系统的崩溃。

可怕的是，上了年纪后，机体存在慢性炎症的情况开始变得异常普遍，原因无他，这种可怕的持续性炎症有时是岁月亲自“递”来的。

我们知道，细胞会随着岁月的流逝而衰老，在步入老年期后，细胞的活性和增殖能力都会有所下降，这个时候的细胞会分泌衰老相关分泌表型（SASP）——

这是一种将细胞衰老与组织部功能障碍联系起来的新机制，最突出的特征在于会分泌促炎细胞因子、趋化因子和其他更多的促炎分子，使身体保持一种持续的低水平慢性炎症。

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△ 低水平系统性慢性炎症的原因和后果

它就像一种药，在无知无觉中为身体埋下隐患，据悉全身性的慢性炎症会导致多种疾病，这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因，超过总占比的50%。

01. 癌症

2019年，国际顶级期刊《Immunity》（影响因子：43.474）一篇综述[2]直接表示：炎症易导致癌症的发展，并促进所有阶段的肿瘤发生。

当癌细胞及其周围的基质细胞和炎症细胞相互作用时，就会形成炎性肿瘤微环境(TME)。据不完全统计，在所有癌症病例中，约有15%-20%的病患在同一组织或器官部位先有感染、慢性炎症或自身免疫的问题。

02. 心脑血管疾病

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的重要病理基础。而自从上个世纪80年代，学者于斑块中发现存在免疫细胞侵袭后，炎症就被认为是动脉粥样硬化的一个关键因素，其中，炎症细胞和可溶性介质在动脉斑块的形成中至关重要。

03. 糖尿病

要谈糖尿病与慢性炎症的关系，就不得不说到胰岛素抵抗，它是2型糖尿病的主要生理障碍，而多项研究证实：TNF-a、IL-6、CRP等炎症因子会参与胰岛素抵抗。

除此以外，炎症还会激活一种名为IRAK1（白介素-1受体相关激酶-1）的酶类，它会通过阻断胰岛素受体底物1（IRS-1）—一种助力胰岛素发挥功能的关键分子—来阻断胰岛素的信号，从而明显降低胰岛素代谢葡萄糖的能力。

慢性炎症还与老年痴呆、关节炎、黄斑变性、自身免疫病、肺动脉高压等疾病有关，可谓是万病之源。

慢性炎症的危害重重，但除非这种炎症与某种健康状况相关，否则主流医学并不会主动干预低度炎症或慢性炎症，那么我们只能认命地等待衰老的“苦果”吗？

当然不是，就日常而言，我们可以改变自己的饮食习惯及生活方式去预防炎症，而随再生医学的蓬勃发展，在医学上，我们也拥有了与慢性炎症“扳手腕”的力量。

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干细胞疗法

炎症的征服者

在这场与炎症拉扯的战役中，负责“冲锋陷阵”的便是近期的研究热门—间充质干细胞（MSC）。

这是一类具有自我更新及多向分化潜能的细胞，其可分化为多种细胞的“变身能力”总被津津乐道，但这里我们要提到的是另外两个特性-免疫调节及驱炎性，它们仿佛为征服炎症而量身定造，让干细胞一跃成为“炎症的征服者”。

免疫调节功能

MSC是天生的免疫豁免细胞，它不表达白细胞抗原HLA-DR，仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B。这种特性让MSC即使进入不同个体，也能逃过宿主的T细胞识别检测—这是MSC能作为药物，发挥免疫调节功能的一大前提。

说回免疫调节功能本身，大量研究表明，MSC到达炎症现场后，可以调节多种免疫细胞，如巨噬细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和自然杀伤性细胞等

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△ 干细胞调控免疫系统示意图

一方面，MSC能够通过分泌趋化因子（CCL5、CXCL10），生长因子（TGF、HGF）以及抗炎小分子（NO、PGE2）等，抑制炎症反应及炎症相关细胞TH1和TH17、浆细胞、促炎性M1巨噬细胞、自然杀伤性细胞及中性粒细胞的迁移、增殖。

另一方面，MSC可以通过促进具有抑制过度免疫功能的细胞，如调节性T细胞和B细胞、抗炎性M2巨噬细胞，以及未成熟树突状细胞的产生，来达到调节免疫，减缓炎症的效果。

事实上，除了能调节低级别的炎症，MSC还被应用于其他的免疫问题场景，在诸如移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、过敏性鼻炎等疾病上都有建树。

趋炎性

如果说免疫调节是治疗炎症的，那么“趋炎性”就其自带的GPS定位装置。

细胞间质及其中的体液成分，共同参与构成了细胞生存的“微环境”，微环境的稳定是维持着细胞增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件。

然而炎症爆发后，这种平衡就被打破了。受损部分会表达不同的趋化因子、黏附因子等信号分子，而正是这些信号分子将MSC吸引到了炎症现场。

首先在局部注射中，MSC会通过趋化因子浓度梯度被引导至受损部位，这种情况被称为非系统归巢。

而说到黏附因子（如VCAM-1），主要涉及系统性归巢，它就像在血液中游走的巡逻兵，会与经过的干细胞上的“VLA-4”（α4(itga4)和β1(itgb1)亚基组成）进行结合，以扣住干细胞，使它去往该去的地方[5]。

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△ 促进干细胞系统性归巢每一步的分子机制概述

除了以上两大类信号分子，还可能有生长因子，比如PDGF-AB（血小板衍生生长因子）、IGF-1（胰岛素样生长因子）；炎症因子，比如TNF-a（肿瘤坏死因子a）、IL-8（白介素8）等，共同参与促进干细胞的趋炎性。让MSC仿佛自带GPS一般，即使是面对全身性慢性炎症，也能精准到达炎症现场，发挥功效。

从精准定位到准确打击，在面对慢性炎症上，MSC的效用已经毋庸置疑。目前再生医学界还在尝试通过基因修饰、细胞表面工程、放射治疗技术等来提高干细胞的归巢效率。相信随着各项技术的完善，干细胞在改善慢性炎症上也将变得越发准确而有效。