干细胞移植在系统性硬化病中的机制及研究

系统性硬化病是一种罕见的自身免疫病，可累及多器官系统，以免疫紊乱、血管损伤及过度纤维化沉积为主要特点。该病发病机制未完全阐明，尚缺乏特效药物来阻断疾病进展。

间充质干细胞是一种具有低免疫原性、多向分化潜力、免疫调节及改善微环境等多种特性的细胞群，其在自身免疫病中的应用前景广受关注。

临床上主要针对免疫紊乱、血管损伤及过度纤维化沉积三个特点来进行治疗与管理。

基础研究一

Maria等发现，鼠源骨髓MSCs和异基因人源骨髓MSCs及脂肪MSCs在治疗次氯酸盐诱导的SSc（HOCISSc）小鼠中有相似的治果，均可缓解SSc小鼠表型。

MSCs经小鼠尾静脉输注后，HOCISSc小鼠皮肤Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、α平滑肌肌动蛋白转录水平明显下降，且皮肤和肺脏的胶原沉积也较对照组显著降低。

研究发现，鼠源骨髓MSCs治疗HOCISSc小鼠时，2次注射效果强于单次注射效果，可有效降低皮肤及肺纤维化程度。

干细胞移植治疗系统性硬化病临床探究

首次临床探究

2007年Christopeit等首次进行了MSCs治疗SSc的探索，对一例传 统免疫抑制剂治疗无应答的重症进展期弥散型SSc患者予以同种异体骨髓MSCs输注，治疗后患者肢端溃疡明显好转，手部血管循环血流及氧分压显著改善，改良的Rodnan 皮肤评分（mRSS评分）明显下降。

国外临床研究

Granel团队开展了 一项脂肪MSCs治疗12 例SSc患者临床Ⅰ期研究。经局部注射脂肪MSCs半年后，12例SSc患者的基本情况、手部功能较前恢复，手指水肿、皮肤纤维化及指端溃疡好转，手部疼痛改善，但毛细血管检查未有明显血管增生现象；

1年后，患者病情持续好转，进一步证明了脂肪MSCs可持续缓解SSc的疾病状况 ，至少可以维持1年。

国内临床研究

我国孙凌云团队也较早开展注册临床研究（NCT00962923），探讨脐带来源MSCs治疗活动性快速进展期SSc的安全性和有效性。

14例弥散型SSc患者经脐带来源MSCs 联合血浆置换治疗1个月后，血清抗 Scl70抗体和转化生长因子（TGF）β较移植前降低，皮肤溃疡疼痛好转，移植后1年，患者mRSS评分显著下降，肺一氧化碳弥散量和用力肺活量较移植前增加，CT评估肺纤维化好转。

安全评估

该研究长期随访数据显示，14例SSc患者5年生存率可达90%，其中1例出现恶性肿瘤，无其他严重不良事件发生，长期有效性和安全性较可观。

干细胞移植治疗系统性硬化病研究进展

截至2020年11月，在Clinicaltrial.gov网站上可查询到7项MSCs治疗SSc的注册临床研究。脐带来源MSCs治疗SSc的Ⅰ/Ⅱ期RCT研究也于近期启动（NCT04356287）。这些研究为未来MSCs治疗SSc提供更多、更可靠的临床证据。

间充质干细胞移植治疗系统性硬化病的机制

1、MSCs发挥作用的主要形式：MSCs的生物学作用形式 多样，目前的研究主要涉及转分化、旁分泌机制、细胞与细胞间接触等。

2.MSCs的免疫调节作用

3.抗纤维化作用

4.减少血管损伤，促进组织修复

未来展望

间充质干细胞作为具有高度自我更新和多向分化潜能的细胞群，目前的临床前研究与小样本临床探索研究结果大多提示其在治疗系统性硬化病方面具有较好前景，或将为系统性硬化病的治疗带来新的希望。