干细胞移植治疗肝纤维化

多种原因造成的肝损伤可使肝实质细胞再生并包裹、取代坏死肝细胞。若病因持续存在，使得细胞外基质大量聚积，从 而诱发肝纤维化，进而发展为肝硬化，出现肝功能紊乱，甚至肝衰竭，危及生命。

间充质干细胞(MSCs)作为一种多能干细胞，具有自我增殖及多向分化能力，与肝移植 和肝细胞移植相比较，MSC不涉及学问题，来源较广，且创伤性小，使其在细胞移植治疗肝纤维化的动物实验及临床研究中被广泛关注。

01、干细胞移植减轻肝纤维化的机制

近年来，已有多项研究表明，间充质干细胞具有减轻肝纤维化及改善肝功能的潜能，但其机制尚未完全明确。与以下几方面因素相关：

(1)可直接分化为肝细胞或类肝细胞，且这些细胞具有正常肝细胞的功能，从而改善肝功能。

(2)参与调控肝细胞增殖与凋亡的过程，增加肝细胞再生，减少肝细胞凋亡，从而保护肝细胞。

(3)通过趋化因子等相关细胞因子，对受损肝组织具有归巢作用，直接作用于靶位点。

(4)抑制肝星状细胞(HSC)的活化，并促进其凋亡；抑制胶原蛋白分泌， 减少细胞外基质的沉积，从而减轻肝纤维化。

(5)参与调控TGFl31／Smad信号转导通路，抑制上皮细胞向间充质细胞转化，减少成纤维细胞生成，从而减轻肝纤维化。

(6)可分泌多种抗炎因子，具有免疫调节作用，减轻炎症反应。

(7)下调血管内皮生长因子，减少血管生成，改变微环境，从而改善肝纤维化程度。

(8)参与细胞外基质的代谢，如调控基质金属蛋白酶9的水平，降解胶原纤维，从而减轻肝纤维化。

02、不同来源干细胞移植治疗肝纤维化研究进展

骨髓来源干细胞：骨髓间充质干细胞是众多来源中存储量最为丰富的，也是目前在间充质干细胞移植相关动物实验与临床试验研究中应用最为广泛的。作为骨髓细胞中最具潜力分化为肝细胞的骨髓间充质干细胞，已被证实可以降低鼠肝纤维化的程度。

Mohamadne—iad等通过给肝纤维化患者外周静脉输注自身骨髓来源的干细胞，其肝功能和MELD评分均较前改善，同时提高了生活质量。

脐带来源干细胞：脐带间充质干细胞来源于华通胶，相对原始、 分化能力强、免疫排斥反应小，且不受等问题限制，其研究价值亦备受关注。

多项研究心表明，脐带来源间充质干细胞在体内外均可分化为肝细胞，通过旁分泌细胞因子、生长因子等可抑制炎症反应。近年来在临床研究中应用脐带干细胞移植治疗失代偿期肝硬化患者时，白蛋白由治疗前(28.0±4.5)g／L升 至(34.0±4.5)g／L；下腹腹水量由(46.6±30.6)mm降至(6.6 ±13.6)mm；改善了患者的肝功能，减轻了腹胀等症状，提高了近期生存质量，未见严重不良反应。

脂肪来源干细胞：脂肪间充质干细胞具有高增殖活性及多向分化潜能，且数量多、取材方便，在干细胞移植治疗上作为种子细胞 被广泛采用。

向贤宏等在对照试验中提出，脂肪间充质干细胞移植较成熟同种异体肝细胞移植能更有效的改善大鼠肝硬化模型的肝功能，且能抑制肝细胞变性坏死及纤维化形成，具体表现在AST、ALT水平及肝组织病理评分均明显下降。

Yu等在治疗四氯化碳诱导的鼠肝纤维化动物模型的实验研究中，提出脂肪间充质干细胞可抑制α一SMA的表达，抑制HSC的增殖并促进其凋亡，且高表达细胞因子HGF，增加肝细胞再生。这与骨髓间充质干细胞的多数研究结果一致，为间充质干细胞移植治疗肝损伤提供了新种子细胞。

其他来源

柯昌征等通过临床试验发现脐带血来源间充质干细胞在治疗失代偿陛肝硬化时，Child—Pugh评分降低，有效率达75％，可明显改善肝功能及降低肝硬化程度。

丛姗等在用人羊膜间充质干细胞移植治疗小鼠肝损伤模型中发现其可提升受损肝组织中HGF、沉默信息调节因子1，并抑制d—SMA和周期性蛋白依赖性激酶抑制因子的表达，从而参与肝细胞的增殖与凋亡过程，在一定程度上修复了肝损伤。

03、小结与展望

目前干细胞移植治疗肝脏疾病的研究主要集中在骨髓间充质干细胞。在治果上，研究人员观察到骨髓间充质干细胞移植可改善肝功能及减轻肝纤维化程度。间充质干细胞在骨髓中最为丰富，但因取材属有创操作，且随供体年龄增长骨髓间充质干细胞的增殖及分化能力均明显下降，使得脐带、脂肪、脐带血、外周血等来源间充质干细胞作为种子细胞也逐渐进入研究者的视野。

相信随着相关间充质干细胞研究的进一步深入，其作为细胞移植的临床应用前景会越来越广阔。