干细胞外泌体治疗神经系统疾病

神经系统变性疾病是一组起病缓慢，病程呈进行性发展，预后不良的疾病，主要以损害中枢神经系统为主，临床上以肌无力障碍、运动障碍和锥体束征受损为特征，多无感觉障碍。

神经退行性疾病发病因素主要与脑损伤、年龄、基因等相关。临床常见的神经系统变性疾病有帕金森，肌萎缩侧索硬化症，亨廷顿病、阿尔茨海默病，脊髓小脑共济失调等。

该组疾病发病机制仍不明，至今无特效疗法。从发病开始，患者的生存期一般为3~5年。因此迫切需要新的治疗方法来延缓疾病的发作、减缓病情发展、延长生存期并最终减轻疾病负担。

目前临床上治疗神经系统变性疾病传统方法包括药物干预、康复训练等，但只能改善症状，却不能阻止疾病进展。

近年来研究发现间充质干细胞外泌体以其体积微小、可装载脂质、蛋白、核酸等信号物质的特点，对脑血管病、阿尔茨海默症、癫痫、脊髓损伤等疾病具有组织修复的功效，逐渐成为治疗神经系统疾病的重要工具。

间充质干细胞外泌体作为一种重要的细胞外囊泡发挥着细胞通讯、物质运输等重要功能，并且具有与间充质干细胞相同的生物学功能，在组织修复和再生医学领域发挥着重要作用。

外泌体拥有丰富的脂质、蛋白、核酸，这些内容物在外泌体形成过程、外泌体被靶细胞摄取过程以及 细胞间物质信息传递中发挥重要作用，见表1

干细胞外泌体治疗神经系统疾病的机制

直接作用

神经修复治疗的主要目的是直接作用于健康的脑细胞，促进大脑自我修复。细胞实验表明，MSC外泌体通过促进神经元树突和轴突的生长，从而促进神经修复。

间接作用

研究表明，外源性外泌体除了对脑实质细胞的功能有直接 影响外，还有间接的神经恢复作用。在大鼠局灶性脑缺血模型中，MSC外泌体可刺激星形胶质细胞释放外泌体，而后者可促 进皮质神经元突起生长，这表明星形胶质细胞外泌体可协助 MSC外泌体对脑缺血后神经突触重塑。

由此可见，MSC外泌体可作用于受体细胞，促进后者释放外泌体，参与细胞之间通讯 交流，从而促进神经修复。

调节免疫炎症反应

缺血性脑卒中和TBI等神经疾病会引发神经系统的炎症反 应，从而加剧脑损伤。临床研究表明，循环中的内源性外泌体可能加剧缺血性脑卒中引发的炎症反应。急性脑卒中患者外周血中的外泌体富含C反应蛋白，

研究发现在缺血性 脑损伤小鼠模型中，尽管MSC外泌体对大脑免疫细胞浸润无影响，但可减弱缺血后免疫抑制反应。

系统性作用

虽然外泌体在治疗缺血性脑卒中和TBI等神经疾病中的靶 器官是大脑，但一些证据表明其作用可能不仅仅局限于大脑。在 啮齿动物脑缺血模型中，大脑内皮细胞外泌体可以加剧心脏功能衰竭，表明外泌体在器官水平存在相互影响。

间充质干细胞发挥组织修复功能的途径

间充质干细胞外泌体在神经系统疾病治疗中的基础研究

间充质干细胞外泌体能够产生类似于来源间充质干细胞的再生与修复潜能，这一功能己经在多种动物疾病模型中得到证实。

案例一：Zhang等与Xin等分别首次报道间充质干细胞外泌体在TBI和缺血性脑卒中动物模型中的治疗潜力。

这些研究表明，静脉注射间充质干细胞外泌体治疗缺血性脑卒中或TBI的大鼠模型，与间充质干细胞移植治疗相比，可同样显著地促进神经血管再生，改善恢复期的行为和认知结果。

案例二：Doeppner等对这两种治疗方法进行直接比较，结果表明缺血性脑卒中小鼠中间充质干细胞移植疗法或间充质干细胞外泌体疗法可同等改善运动功能。

案例三：Cui等在APP/PS1小鼠阿尔兹海默症疾病模型中发现间充质干细胞外泌体可以促进Aβ降解、减缓认知功能下降。

案例四：Lee等发现人类脂肪间充质干细胞外泌体可减少亨廷顿蛋白的聚集、调节凋亡相关蛋白、保护线粒体，表明其在治疗亨廷顿病方面具有一定的潜力。

未来展望

间充质干细胞外泌体作为有效的细胞间通讯、物质 运输和药物的载体，在脑出血、脑血管病、阿尔茨海默症、癫痫、脊髓损伤等神经系统疾病组织修复中发挥重要作用。

目前，间充质干细胞外泌体的研究还处于起步阶段，很多具体机制还不清楚，但是凭借其优良的物理、生物学特征和强大的物质运输功能为治疗神经退行性疾病等神经系统疑难疾病带来新的希望。